03/08/2025 Perfil - Nota - Información General - Pag. 36
El premio Nobel que descubrió cómo el cerebro siente el dolor y combatirlo JORGE FONTEVECCHIA DAVID JULIUS Es quien halló los receptores que permiten sentir el calor, el frío y la pre sión. El fisiólogo estadounidense David Julius recibió en 2021 el Premio Nobel de Medicina por revelar los mecanismos moleculares que nos permiten percibir juntos la temperatura y el dolor. Sustancias como la capsaicina, presente en los chiles picantes, el mentol o el wasabi le permitieron su hallazgo inspirado en que la aspirina proviene de la corteza del sauce. “El objetivo principal y útil del dolor es avisarte que te has lesionado y que debes ser consciente de ello”, pero “cuando tienes dolor crónico, ya no es un proceso útil para decirte que te protejas; en cambio, se vuelve debilitante”, explica. Y agrega: “Los canales de sodio, que se sabe son importantes para la sensación del dolor” habiendo “mutaciones específicas en personas en el gen que codifica estos canales, las cuales alteran significativamente la percepción del dolor. Estas mutaciones pueden hacer que las personas sean insensibles al dolor o, por el contrario, hipersensibles al dolor”. En esta entrevista, reflexiona sobre el impacto de sus hallazgos, que abrieron el camino a la investigación de analgésicos no adictivos. “La ciencia basada en la curiosidad es esencial”, afirma, así como el valor de la investigación básica como motor económico y social. Para Julius, la ciencia también es cooperación global y una herramienta clave para enfrentar los desafíos del futuro. Advierte, además, que el cambio climático avanza más rápido de lo que la evolución permite adaptarnos y defiende la biodiversidad como fuente de nuevos tratamientos. JORGE FONTEVECCHIA —Usted es conocido por haber identificado el receptor que nos permite sentir el calor y el dolor causado por sustancias como la capsaicina, presente en los chiles picantes. ¿Cómo llegó a interesarse en algo tan aparentemente cotidiano como la sensación de ardor, y cómo convirtió esa curiosidad en una pregunta científica? —Me alegra que uses la palabra curiosidad, porque eso es, en realidad, de lo que se trata la investigación básica. Más que otra cosa, creo que mi principal motivación para comenzar este trabajo surgió desde el punto de vista del interés por los productos naturales y la química de la neurobiología. Y toda la idea de que podemos utilizar productos y compuestos químicos del entorno natural para comprender la fisiología humana, y en particular el sistema nervioso, fue lo que realmente despertó mi interés en este campo. Y luego, más en general desde la fisiología, intentando entender cómo percibimos el dolor, porque creo que de todas nuestras modalidades sensoriales como la audición, la visión, el gusto, etcétera, en ese momento, nuestro sentido del tacto y del dolor era el que menos se comprendía. Así que creo que realmente esas dos vías de curiosidad se unieron para, de alguna manera, impulsar esta dirección en mi laboratorio. — Antes de sus descubrimientos, se sabía que el cuerpo percibía el dolor y la temperatura, pero no se entendía cómo lo hacía a nivel molecular. ¿Qué cambió en la fisiología sensorial después de sus trabajos? —Creo que nuestro trabajo hizo un par de cosas. Una que realmente fue de las primeras veces, al menos en el sistema sensorial, en las que empezamos a pensar en cómo funcionan las fuerzas físicas, algo que sucede en la mayoría de los otros sistemas sensoriales, con la excepción de la audición, donde este es un gran problema. En otros sistemas donde se sabía mucho a nivel molecular, como el sistema del gusto, cómo percibimos los sabores, o nuestro sentido del olfato, realmente se trata de entender cómo los químicos interactúan con diferentes receptores en nuestro sistema sensorial. Y en nuestro caso, comenzamos a entender que existen receptores que detectan directamente fuerzas físicas, como en este caso la temperatura. Y más adelante, gracias al trabajo de mi colaurado, Ardem, se comprendió cómo la presión regula ciertos receptores. Fue un cambio en la forma en que pensamos las cosas. La otra fue que, en sistemas sensoriales como la visión o el olfato, para entender realmente cómo funcionan las cosas, uno tiene que empezar a comprender el diagrama de conexiones. Lo que hacen los sistemas sensoriales es tomar toda la información de nuestro entorno y convertirla en señales eléctricas que pueden enviarse a nuestro cerebro. Y realmente es trabajo del cerebro, de alguna manera, desenmarañar esas señales y permitirnos entender cómo es nuestro entorno, cómo huele o cómo se siente. Y para entender ese diagrama de conexiones, cómo las señales de nuestro entorno son interpretadas por nuestro cerebro, realmente es muy útil contar con moléculas que puedas usar como marcadores moleculares para mapear esas vías. Y el trabajo que nosotros y otros comenzamos alrededor de este tiempo, no solo mi laboratorio, realmente empezó a introducir muchos de estos marcadores moleculares en el campo, para que pudiéramos empezar a tener una visión más precisa de cómo está conectado nuestro sistema del dolor y cómo transmite la información desde la médula espinal hasta el cerebro. Esa es una de las grandes ventajas o uno de los grandes poderes que la biología molecular aporta a la comprensión de los sistemas sensoriales. Proporciona moléculas que luego conectan la función con un diagrama de conexiones y comienzan a brindar una lógica sobre cómo se siente que el mundo exterior no solo es percibido por el sistema nervioso, sino también cómo esa información se transmite al sistema nervioso central. —Usted ha trabajado con compuestos naturales como _“La inflamación influye en casi todos los aspectos de nuestra salud, bienestar enfermedad.”_ la capsaicina, el mentol o el wasabi para entender cómo funciona el sistema sensorial humano. Muchos de los analgésicos clásicos, como los opioides, la aspirina o el cannabis medicinal, también provienen de fuentes naturales utilizadas desde hace siglos. ¿Qué lo llevó a mirar hacia estos elementos aparentemente simples como claves para investigar la biología molecular del dolor, y cómo valora el conocimiento tradicional que los precede? —Sí, es una hermosa pregunta. Como mencioné hace unos minutos, todo este trabajo previo sobre cómo los seres humanos han descubierto moléculas de nuestro entorno que usamos para la medicina, como los opiáceos que mencionaste, la aspirina que proviene de la corteza del sauce, me inspiró a tomar este enfoque porque es realmente una hermosa convergencia de muchos campos diferentes. Está la antropología, que estudia cómo las personas identifican diferentes plantas y compuestos de su entorno natural, cómo descubren que pueden ser útiles para tratar ciertas dolencias. Luego vienen los químicos, que deben entender qué es exactamente en esas preparaciones lo que realmente causa la actividad. Y finalmente, los biólogos deben intervenir para entender cómo funcionan estas cosas. Y luego los químicos vuelven para hacer mejoras sobre lo que la naturaleza ha creado. Es un enfoque hermoso. No fue algo único en la forma en que abordamos este problema, y creo que nos inspiró mucho. La otra cosa es que, como mencionaste, hay muchos medicamentos esenciales en la lista de la OMS, que derivan de productos naturales. Cuando pensamos, eso incluye cosas como los antibióticos, hay muchos venenos que han dado lugar al desarrollo de nuevos tipos de medicamentos antihipertensivos para controlar la presión arterial. Hay muchos ejemplos. La artemisinina es otro caso; fue descubierta a partir de antiguos textos confucianos y ahora se usa para tratar la malaria. Entonces, lo que nos dice es que no toda la medicina tradicional es rigurosa ni conduce a moléculas útiles, pero parte de ella vale la pena descubrir, y definitivamente hay algunos diamantes en bruto. Nos recuerda que debemos cuidar el medio ambiente, porque hay mucho por descubrir que puede ser beneficioso para la salud humana en nuestro entorno natural, no solo las plantas sino también los animales. Realmente depende de nosotros no solo proteger esos recursos, sino también explorarlos y descubrir nuevos productos que tenemos allí. Es difícil hacerlo porque la química y la fisiología pueden ser bastante complejas, pero si encuentras cosas, pueden convertirse en medicamentos revolucionarios. —Sus estudios permitieron comprender la relación entre sensores del dolor, inflamación e irritación química. ¿Cómo se conectan estos tres fenómenos en el cuerpo? —Sí, bueno, la inflamación suele ser una señal de que nos hemos lesionado. Y la inflamación juega un papel en casi todos los aspectos de nuestra salud, bienestar y enfermedad. En el caso del dolor, probablemente la forma más sencilla de entenderlo es, por ejemplo, cuando pasas demasiado tiempo al sol y te quemas. Parte de la razón por la que sentimos dolor, es para avisarte que te has lesionado. El objetivo principal y útil del dolor es avisarte que te has lesionado y que debes ser consciente de ello. Luego necesitas tomar medidas para cuidar esa área y protegerla de más daños. Y la inflamación nos ayuda a hacer eso. Si te quemas con el sol y tu piel ha tenido demasiada exposición, se vuelve muy sensible al tacto y a la temperatura. Cuando te quemas con el sol, si te metes a la ducha con una temperatura normalmente cómoda, puede parecerte muy, muy dolorosa porque tu vía de dolor se ha vuelto muy sensible, lo que llamamos un mecanismo de protección. Y la inflamación juega un papel importante en eso. Así que cuando tienes una quemadura solar, generas todos estos mediadores inflamatorios, como les llamamos, moléculas que tu cuerpo produce y que provocan inflamación. Y parte de lo que hacen esos mediadores inflamatorios es actuar sobre las neuronas involucradas en la sensación de dolor y aumentar su sensibilidad a cosas como la temperatura y el tacto. En otras palabras, como que aumenta la ganancia del sistema para hacerlo más sensible. Y la razón por la que eso sucede, presumimos, es parte de esta respuesta de protección. La respuesta inflamatoria aumenta la sensibilidad del sistema del dolor para asegurarse de que entienda que te has lesionado y para indicarte dónde ocurrió la lesión, porque sabes en qué parte de tu DESCUBRIMIENTOS SENSORIALES Y AVANCES PARA LA SALUD. “De todas nuestras modalidades sensoriales, como la audición, la visión, el gusto, etcétera, nuestro sentido del tacto y del dolor era el que menos se comprendía”. cuerpo sucedió. Así que es una forma de aumentar la sensibilidad para decirte: mira, realmente tienes que cuidar este problema y evitar el sol, en este caso. El problema con el dolor es que estos sistemas que aumentan la sensibilidad de la vía del dolor como mecanismo de protección para decirte que te cuides, también pueden volverse lo que llamamos maladaptativos. Es significa que se pasan de la raya y aumentan mucho el dolor o por demasiado tiempo, y eso puede llevar a síndromes de dolor crónico o persistente. Entonces, la inflamación puede ser útil, pero también puede volverse inútil. Cuando tienes dolor crónico, ya no es un proceso útil para decirte que te protejas; en cambio, se vuelve debilitante. Así que en el cuerpo es realmente un acto de equilibrio tratar de manejar esos “Fue un momento increíble que cristalizó, de alguna manera, la belleza de la biología de golpe.” dos ión de dolor. —Hoy sabemos que sus descubrimientos han abierto nuevas posibilidades terapéuticas. ¿Qué avances concretos se ha logrado para los pacientes con dolor crónico a partir de su trabajo? —Debo decir que eso sigue siendo un trabajo en progreso. Hay dos respuestas: una corta y una larga. La corta es que todavía no existen medicamentos dirigidos específicamente a algunas de las moléculas con las que trabajamos, que la gente pueda tomar ahora o que puedan recetarse para tratar el dolor. Algunos se han desarrollado, pero se han encontrado con los problemas habituales del desarrollo de fármacos, como por ejemplo, efectos secundarios diversos. Actualmente hay algunos que están logrando avanzar en el proceso de desarrollo. Hay algunos medicamentos que actúan sobre este receptor llamado TRPA1, en el que hemos trabajado, el mismo que, como mencionaste, es activado por sustancias co- spectos de la sensación mo el wasabi. Ese ha mostrado cierto potencial para tratar afecciones como la tos crónica. De hecho, hay trabajos realizados en España que muestran que los medicamentos que afectan este receptor, TRPM8, el receptor del frío y el mentol, son eficaces para tratar afecciones como el síndrome del ojo seco. Así que algunos fármacos están empezando a surgir. Creo que todavía estamos en una etapa temprana. Seguimos teniendo la esperanza de que estos objetivos, una vez que se superen algunas dificultades técnicas, conduzcan al desarrollo de nuevas clases de tratamientos para el dolor. Pero, en términos más generales, el enfoque que hemos tomado, y que muchos otros en el campo también están siguiendo, está comenzando a dar lugar a nuevos medicamentos. Con la idea de que, más allá de los productos naturales y de tener suerte con ellos, uno quiere adoptar lo que llamamos un enfoque basado en mecanismos para desarrollar nuevos medicamentos. Esto significa que uno quiere entender el proceso y el mecanismo, la ciencia básica detrás de cómo funcionan las cosas, para así poder tomar un enfoque dirigido en el diseño de fármacos. No se trata simplemente de disparar al azar en la oscuridad. Con la idea de que, si entiendes cómo funciona algo y cómo se altera en una enfermedad, entonces puedes adoptar un enfoque racional para desarrollar medicamentos. Y creo que en el campo del dolor, esto está comenzando a tener éxito. Recientemente hemos visto un medicamento que ya está en el mercado, de una empresa llamada Vertex, que se dirige específicamente a estas moléculas llamadas canales de sodio las cuales también ha ido estudiadas durante mucho tiempo por su contribución a la sensación de dolor. Aún es pronto, pero veremos qué tan efectivo es este medicamento. Es uno de los primeros fármacos no similares a la aspirina ni a los opiáceos que se desarrolla y se comercializan para tratar, al menos el dolor agudo, en muchísimos años. Pero creo que todo este enfoque de decir: entendamos cómo funciona el sistema, identifiquemos las moléculas que son realmente críticas para comprender cómo se percibe el dolor y cómo se desarrolla el dolor crónico, esa es realmente la raíz para desarrollar nuevos medicamentos. Puede llevar algo de tiempo. Las moléculas que hemos identificado quizá no sean los mejores objetivos para algunos trastornos, o puede presentar ciertas dificultades. Pero es este enfoque general de realizar una investigación basada en la curiosidad para entender cómo funcionan las cosas, crear una base fundamental de conocimiento que luego podamos usar para elegir inteligentemente los mejores candidatos para el diseño de medicamentos, y después proporcionar esa información a los químicos, quienes pueden ayudar a crear nuevas moléculas para el tratamiento. —No sé si la comparación que haremos ahora es correcta “Descubrimos que hay receptores capaces de detectar fuerzas físicas como la temperatura.” o no. Estaba leyendo que la gabapentina fue aceptada en el Reino Unido en 1993 y fue transformada diez años después en una píldora en los Estados Unidos en 2004. ¿Hay alguna comparación del tiempo que en el pasado era necesario para transformar un descubrimiento como el suyo, para ir a mercado? Y si puede explicar de nuevo, para legos en la medicina, la diferencia entre la gabapentina, si hay alguna posibilidad de comparación con su descubrimiento. —Es diferente en el sentido de que con la gabapentina, creo que todavía hay un largo camino y aún cierta incertidumbre sobre cómo funciona exactamente. En nuestro caso, conocemos los objetivos, sabemos cuáles son, y estamos tratando de desarrollar medicamentos para ellos. Así que es un enfoque algo diferente. Nuestro enfoque es más parecido a lo que ha ocurrido con los canales de sodio, que se sabe son importantes para la sensación del dolor. De hecho, el caso de los canales de sodio es intere- sante porque hay mutaciones especí- ficas en personas en el gen que codifica estos canales, las cuales sabemos que alteran significativamente la percepción del dolor. Estas mutaciones pueden hacer que las personas sean insensibles al dolor o, por el contrario, hipersensibles al dolor. Así que estos canales han sido validos como objetivos, como decimos genéticamente, al estudiar mutaciones en personas. Y diría que nuestro enfoque y es- te cronograma son probablemen- te más similares. Hemos conocido estos canales de sodio y su función en la vía del dolor durante décadas. Ha tomado mucho tiempo desarrollar medicamentos que interactúen selectivamente con esas moléculas y que no tengan efectos secundarios. Así que el desarrollo de medicamentos puede ser un proceso largo y difícil. Siempre es difícil predecir exactamente qué va a pasar, y no sabes cuáles pueden ser los efectos secundarios específicos de ciertos compuestos químicos. Hay muchos ejemplos de esto en el diseño de medicamentos. Incluso las estatinas que usamos para controlar el colesterol, algunas de las moléculas iniciales tenían efectos secundarios graves y tomó muchos años desarrollar las que funcionan. Creo que la lección, al menos de trabajar con los canales de sodio, con suerte, del trabajo que hemos hecho, es que si crees que tienes un buen objetivo y vale la pena intentar desarrollarlo un medicamento para ello, puede que tome tiempo y haya muchos fracasos en el camino. Eso no significa que el objetivo no sea bueno, hay que perseverar si crees que vale la pena. Por supuesto, en el campo de los medicamentos, esto es difícil porque desarrollar fármacos es muy caro y los ensayos clínicos también. Por eso, las compañías farmacéuticas deben ser muy cuidadosas en cómo gastan sus recursos y cuáles son los mejores objetivos. Pero, teniendo en cuenta esas limitaciones, puede llevar una década o más desarrollar un medicamento que realmente pase por todos los controles necesarios para ser efectivo y seguro. El ejemplo de los canales de sodio es muy cercano al tipo de situación que es relevante para los tipos de moléculas y medi- camentos que consideramos en nuestra área. Entendemos, pero en cualquier caso, uno de los grandes desafíos hoy en día es desarrollar medicamentos para el dolor que no causen adicción como lo hacen los opioides. —¿Qué papel desempeña la investigación en esa búsqueda? ¿Se imagina dentro de cinco, cuatro años, qué cambiará la medicina del dolor con su descubrimiento? —La idea principal de nuestro enfoque es centrarnos en las células nerviosas del cuerpo que están involucradas inicialmente en la sensación del dolor. Así que, cuando primero encuentras algo doloroso, como una estufa caliente o un martillo que podría golpearte el dedo, activa primero las células nerviosas en sus terminales nerviosas en lugares como tus manos u otras áreas. Y luego esa información se envía a otras neuronas que se acercan cada vez más al sistema nervioso central, transmitiendo Menciones: David Julius, Premio Nobel de Medicina, Capsaicina, Chiles picantes, Mentol, Wasabi, Aspirina, Sauce, Dolor, Temperatura, Canales de sodio, Mutaciones genéticas, Analgésicos, Curiosidad, Investigación básica, Neurobiología, Sistema nervioso, Fisiología, Audición, Visión, Gusto, Tacto, Inflamación, Irritación química, Sistema nervioso central, Médula espinal, Biología molecular, Sistema sensorial, Señales eléctricas, Cerebro, Estímulos, Neuronas, Dolor crónico, Síndromes de dolor, Respuesta de pr
 
 
 
 
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